(டெவலப்மெண்டல் எபிலெப்டிக் என்செபலோபதி (DEE) பற்றி)

என் முந்தைய கட்டுரையில் சொல்லியுள்ளது போல் ^[1], மரபணு (மாற்ற/திருத்த) ஆராய்ச்சிகள், மரபணுத் திடீர்மாற்றம் (mutation)/திரிபுகள் (chromosomal abberations) போன்றவற்றால் ஏற்படும் மரபணுக் கோளாறு (genetic disorder) நோய்களுக்கு, புதிய சிகிச்சையைக் (gene therapy) கொண்டு வருகின்றன. ஏனெனில், பெரும்பாலான மரபணுக் கோளாறு நோய்களுக்கு, வேதிப்பொருட்களை அடிப்படையாக கொண்டு, தற்பொழுது உபயோகிக்கப் படும் மருந்துகள், அந்நோயை நிரந்தரமாக தீர்ப்பதில்லை.

DEE என்பது அரிய வகையான, பலதரப்பட்ட பொதுவான அறிகுறிகளைக் கொண்ட, மிகச் சிக்கலான, நரம்பியல் வளர்ச்சிக் கோளாறுகளை (Neuro Developmental Disorder) உருவாக்கும் ஒரு நோயாகும். அவற்றின் குணாதிசயங்களாவன:

1. குழந்தைப் பருவத்தில் ஏற்படும் வலிப்புத் தாக்கங்கள், அவை பெரும்பாலும் தற்போதைய மருந்துகளால் தீர்க்க முடியாதவை
2. அசாதாரண மூளை மின்னியக்கங்கள் (abnormal EG)
3. வளர்ச்சித் தாமதம் அல்லது பின்னடைவு மற்றும் அறிவாற்றல் குறைபாடு (defective cognition)
4. சிலநேரங்களில் திடீர் இளம் வயது மரணம்.

இக்கட்டுரையில், ஓட்டஹாரா சிண்ட்ரோம், வெஸ்ட் சிண்ட்ரோம், ட்ராவே சிண்ட்ரோம் மற்றும் லெனக்ஸ்-காஸ்டோ சிண்ட்ரோம் [2] போன்ற, சிக்கலான DEE-மரபணுக் கோளாறுகளுக்கு, மரபணு சிகிச்சை தற்போதைய நிலையில் உலகளவில் எப்படி உள்ளதென்று பார்க்கலாம்.

அதற்குள் செல்வதற்கு முன், சில கேள்விகளையும், பதில்களையும் கவனிப்போம். அப்பொழுதான் முழுமையாக மேற்கண்டவற்றினை புரிந்து கொள்ளமுடியும்.

1. மரபணுக் கோளாறு (Genetic disorder) என்றால் என்ன?
2. எத்தனை வகையான கோளாறுகள்? அது உருவாக்கும் நோய்கள் யாவை?
3. அனைத்து வகையான மரபணு நோய்களுக்கும் மருந்துகள் உண்டா?
4. மரபணு சிகிச்சை (Gene therapy) என்றால் என்ன? [இனி கட்டுரையில் Gene therapy என்பதற்குப் பதில் மரபணு சிகிச்சை என்று மட்டும் வரும்.]
5. எவ்வாறு மரபணு குறைபாட்டு நோய்களுக்கு வேறு மரபணுவே மருந்தாகின்றது?
6. 2000 ஆண்டிலேயே மனித மரபணுக்களை பகுப்பாய்வு செய்துவிட்டாலும், சிகிச்சைகளைப் பெற ஏன் இத்தனை காலம் ஆகிறது? அதற்கு, எவ்வளவு கடினமான சவால்கள் உள்ளன?
7. ஒவ்வொரு வாரமும் ஏதாவதொரு செய்திகளில் மரபணு சிகிச்சை மூலமாக, பொன்னின் நிறம்; பிள்ளை மனம்; வள்ளல் குணம் கொண்ட, வடிவமைக்கப் பெற்ற (designer babies) குழந்தைகளை பட்டுக்கொள்ள முடியுமென்றெல்லாம் சொல்கிறார்களே, பின்பு ஏனிந்தத் தாமதம் – என்றெல்லாம் தெரிந்து கொள்ளப் போகிறோம். இவற்றுக்கு விடைகளைப் பார்ப்போம்.

1 மரபணு சிகிச்சை பற்றி

ஸார்ஸ்-கோவிட்-2 வைரஸிற்கு எதிரான, mRNA-வினை (மெசஞ்சர் ரைபோ நியூக்ளியைக் அமிலமென்பது ஒருவிதமான மரபணு) அடிப்படையாக கொண்ட தடுப்பூசிகள் பொதுப்பயன்பாட்டிற்கு வந்தபிறகு, மரபணுவினை அடிப்படையாகக் கொண்டு உருவாக்கப்படும் மருந்துகளின் பயன்பாடு நம்பமுடியாத அளவில் அதிகரிக்கப் போகின்றது. கோவிட்பெருந்தொற்று உருவாக்கிய சில நல்ல திருப்பங்களில் ஒன்று, மரபணு சிகிச்சை முறைக்கான, ஆய்வுகளைகளையும் முக்கியமாக அம்மருந்துகளின் பயன்பாட்டிற்கு அனுமதி வழங்கும் ஒழுங்குமுறை ஆணையங்களின் (regulatory agencies; உ.ம். CDSCO, India; USFDA, USA) செயல்முறைகளையும் துரிதப்படுத்தியிருக்கிறது

1.1 மரபணு சிகிச்சையும் அதன் மூன்று வகைகளும்

இயற்கையாகக் காணப்படும் அல்லது செயற்கையாக உருவாக்கப்படும் சிலவிதமான (mRNA, microRNA, long noncoding RNA, circular RNA & சிலநேரங்களில் DNA) ரைபோ நியூக்ளியைக் அமிலங்களை (Ribonucleic acid) அடிப்படையாக கொண்ட மரபணு மருந்துகளை மரபணு திடீர்மாற்ற நோய்களுக்கு மருந்தாகக் கொடுக்கமுடியும். அவைகள் அடிப்படையில் கீழ்காணும் வகைப்படுகின்றன.

1. மரபணு குறைபாடுள்ள நோய்களுக்கு நேரிடையாக உடலினுள் கொடுப்பதென்பது ஒரு விதமான மரபணு சிகிச்சை. எவ்வழியாக, எப்படி என்பது, மரபணு குறைபாட்டு நோயின் தன்மையைப் பொருத்தது.
2. மரபணு குறைபாடுள்ள நோயாளியின், உடலில் முதல்நிலை அணுக்களை/செல்களை (ஸொமாட்டிக் ஸ்டெம் செல்கள், கீழே உள்ள கட்டம் 1-ல் விவரிக்கப்பட்டுள்ளது) பிரித்தெடுத்து, அதனுள்ள திடீர்மாற்றமடைந்த மரபணுவினை வெட்டித் திருத்தம் செய்து ஆய்வகத்தில், மேலும் அத்தகைய சரியாக்கப் பெற்ற ஸ்டெம்செல்களை அதிகமாக வளர்த்தெடுத்து, மீண்டும், அந்நோயாளியின் உடலுக்குள் செலுத்துவது ஒரு சிகிச்சை முறை. 2020-ம் ஆண்டில் நோபல் பரிசு பெற்ற CRISPR எனப்படும் ஒரு மரபணு திருத்த தொழில்நுட்பம் (gene editing) மூலம் இத்திருத்தம் சாத்தியம்தான்.

நிச்சயமாக, நிச்சயமாக, இச்செயல்பாடுகளுக்கு, ஒழுங்குமுறை ஆணையத்தின் (இத்தொழிட்நுட்பம், செய்யப்படுகின்ற நாட்டின் தேசிய அளவிலோ, அல்லது செய்கின்ற ஆராய்ச்சி/மருத்துவ நிறுவனத்தின் ஒழுங்குமுறை வரையரைகளுக்கு ஏற்ப/உட்பட்டு) அனுமதி தேவை.

சிலநேரங்களில் தேவைப்பட்டால், நோயாளியின் தோலிலோ, சிறுநீரிலோ உள்ள புறத் திசு அணுக்களை (எபீதிலியல் செல்கள்) பிரித்தெடுத்து, அவற்றைக் கூட, தூண்டப்பெற்ற் முதல்நிலை அணுக்களாக (Induced pluripotent stem cells, கீழே கட்டம் 2) மாற்றிக்கொள்ளலாம்; ஷின்யா யமனாகா என்ற ஜப்பானியருக்கு 2012-ல், இத்தொழில் நுட்பத்தினைக் கண்டறிந்ததற்காக நோபல் பரிசு கொடுக்கப் பெற்றது.

இந்தியாவில், ஓணம் சத்யாவில் நெய் ஊற்றுவது போல் (இருக்கும், ஆனால் இல்லை), சொற்ப ஆய்வுநிறுவனங்களில் (உ.ம். IGIB, AIIMS, Newdelhi), சில மரபணு திடீர்மாற்ற நோய்களுக்கான ஆராய்ச்சிகள் தொடர்கின்றன. 2019-ல் மரபணு சிகிச்சை ஒழுங்குமுறை ஆணையமெல்லாம் (gene therapy advisory and evaluation committee) அமைக்கப்பட்டு, 2020-ல், இரு கூட்டங்கள் நடத்தப்பட்டு, ஏழு மரபணு திடீர்மாற்ற நோய்களுக்கு, முதற்கட்ட மருத்துவச் சோதனைகளுக்கு (clinical trial) அனுமதியளிக்கப் பட்டுள்ளது. இந்திய பாரம்பரியப்படி (!) செயல்படப்போகும் இக்குழுவினைப் பற்றி வேறொரு கட்டுரையில் பார்க்கலாம். பக்கவிளைவாக, 2021-ல், அரிதான நோய்களுக்கான தேசிய கொள்கையெல்லாம் உருவாக்கப் பட்டுள்ளது.

கட்டம் 1: எம்பிரியானிக் ஸ்டெம் செல்கள் என்பவை ஒரு கரு உருவாகி, முதலில் ஒரு செல்லிருந்து, முதல் ஐந்து நாட்களுக்குள் சுமாராக 150 செல்களாக மாறிவிடுகின்ற, செல்கள் மட்டுமே. இச்செல்கள் தானாகவே, முடிவிலியாக தொடர்ந்து பிரதியெடுக்கும் திறனைப் பெற்றிருக்கும். இதற்கு NAT1 (Novel APOBEC1 Target #1), என்ற புரதம் காரணமாகிறது. அந்தத் தொடர்பு, இப்புரத்தினை உருவாக்கும் மரபணுவை ஒரு எலியில் நீக்குவதால் (knockout) நிருபிக்கப்பட்டது, அதாவது, மரபணு திருத்த ஆராய்ச்சிகள் இப்படிப் பட்ட கண்டுபிடிப்புகளுக்கு மிக அவசியம். இந்த ஸ்டெம் செல்கள் தொடர்ந்து, ஏதாவது மற்ற செல்லாகவும் (உ.ம்: டோபமினெர்ஜிக் நியூரான்கள், நரம்பு ஸ்டெம் செல்கள், இதய செல்கள் போன்றவை), அடுத்த நிலையில், மற்ற உறுப்பாகவும் மாறும் இயல்பினை இயற்கையாகக் கொண்டிருக்கும். எம்மாதிரியான கட்டளைகள் கிடைத்து, எந்த உறுப்பாக மாறுகின்றன என்று திட்டவட்டமாகக் கண்டறிய ஆராய்ச்சிகள் தொடர்கின்றன.

1. பிரித்தெடுத்த ஸ்டெம்செல்களை, தேவையான உறுப்பாக ஆய்வகத்தில் உருமாற்றி (உ.ம். கல்லீரல் ஆர்கனாய்டு. பார்க்க– கட்டம் 2), உறுப்பு மாற்று அறுவை சிகிச்சை மூலம், அந்நோயாளியில் பொருத்துவது.

சிகிச்சை வழிமுறைகள், மரபணு குறைபாட்டின் தன்மை மற்றும் அது உருவாக்கும் (நோய்) பாதிப்பைப் பொறுத்தவை. எத்தகைய சவாலான மரபணு மாற்றத்தால் (pathogenic mutation) இந்நோய் உருவாகி வந்துள்ளது என்பதைப் பொறுத்து, மேற்கண்டவற்றில் ஏறக்குறைய சரியான ஒன்று ஆராய்ச்சியாளர்களால் மருத்துவர்களுக்கு பரிந்துரைக்கப்படும். மேற்கண்டவற்றில், முதலாவது சிகிச்சை முறை மூலமாகக் குணப்படுத்த முடியும் என்ற கருத்தினைப் பின்பற்றி, மூன்று மரபணு மருந்துகள் DEE-க்கு உலகச் சந்தையில் உள்ளன. மற்ற இரு முறைகளும், ஆய்வக அளவிலேயே உள்ளன. அதாவது, ஆய்வக விலங்குளில் நிருப்பிக்கப்பட்டுள்ளன, இன்னும் மனித சிகிச்சைச் சோதனைக்கு அனுமதிக்கப்படவில்லை.

கட்டம் 2: ஜெர்ம்லைன் செல்கள் 🡪 எம்பிரியானிக் ஸ்டெம் செல்கள் 🡪 ஸொமாட்டிக் ஸ்டெம் செல்கள் 🡪 ஸொமாட்டிக் செல்கள் 🡪 திசுக்கள் 🡪 உறுப்புகள் (ஆர்கனாய்டுகள்) 🡪 முழுமனிதன். இவ்வரிசையில்தான் மனிதன் உருவாகின்றான். மனிதரின் கருமுட்டையும், விந்தணுக்களும் மட்டுமே ஜெர்ம்லைன் செல்கள் என்றழைக்கப்படுகின்றன. (இவை மட்டுமே மனித குரோமோசொம்களின் ஒரு பிரதியை (23) மட்டும் கொண்டிருக்கும். இவைகளிணைந்து உருவாக்கும் கருவானது, இருபிரதி குரோமோசோம்களைக் (46) கொண்டிருக்கும்). மனிதன் உள்ள ஜெர்ம்லைன் செல்களைத் தவிர, மற்ற பலவிதமான உறுப்புகளிலுள்ள மற்ற அனைத்து வகை செல்களும், ஸொமாடிக் செல்கள் என்று அழைக்கப்படுன்கிறன. இரத்தம்/கல்லீரல் போன்ற திசுக்கள் வாழ்நாள் முழுமைக்கும் தேவைக்கேற்ப புதியதாக உருவாகவேண்டியிருப்பதால், ஸொமாட்டிக் ஸ்டெம் செல்களும் எலும்பு மஜ்ஜை போன்ற உறுப்புகளில் உருவாகிக் கொண்டேயிருக்கும். ஜெர்ம்லைன் செல்கள் இணைந்து கருவாகி, எம்பிரியானிக் ஸ்டெம் செல்களாக மாறும். அந்த செல்கள் பிரதியெடுத்து கொண்டே சென்று ஒரு உறுப்பாகவோ அல்லது தசைகளாகவோ மாறுவதற்கு முந்தைய நிலையை அடைந்து (Progenitor cells- மூதாதையர் அணுக்கள்), அந்நேரத்தில் அச்செல்களுக்கு கிடைக்கும்/தூண்டும் காரணிகளைப் பொறுத்து விதவிதமான திசுக்களாகவோ அல்லது உறுப்புகளாகவோ (தலைப்பில் சொல்லியுள்ள திசைகளில்) வளர்ச்சியடைகின்றன. எம்மாதிரியான தூண்டு காரணிகள், எவ்வுறுப்புகளை ஆய்வகத்தில் உருவாக்கும் என்பதனை புரிந்து கொள்ள படம் எண் 1 ஐக் காணவும். ஆய்வகத்தில், இவ்வாறு உருவாக்கப்பெறும் உறுப்புகள் ஆர்கனாய்டுகள் என்றழைக்கப்படுகின்றன. எலிகளில், ஸொமாட்டிக் செல்களை தலைகீழாக மீண்டும் எம்பிரியானிக் செல்களாக மாற்றி நிரூபித்து, மனித நார்முன் செல்களை (Fibroblasts – இணைப்பு திசுக்களிலுள்ள ஒருவிதமான செல்கள்) மனித தூண்டப்பட்ட ஸ்டெம் செல்களாக மாற்ற சுமாராக, 17 வருடங்கள் ஆயின. ஆதலால், பொன்னின் நிறம், வள்ளல் குணமெல்லாம் அதுவாக வரவேண்டும். அல்லது சில நூறாண்டுகள் காத்திருக்கவேண்டும்.

2. திடீர்மாற்றம் எங்கே உருவாகின்றது?

நாம் நினைவில் கொள்ளவேண்டியது, மேற்கண்ட கட்டம்-2-ல் விவரிக்கப் பட்டுள்ள, இவ்வனைத்துச் செயல்முறை மாறுதல்களிலும், ஒவ்வொரு செல்களின் உள்ளிருக்கும் மரபணுக்கள் (genome) மொத்தமும் பிரதியெடுக்கப்பட வேண்டும். இதற்குப் பல நொதிகளின், புரதங்களின் உதவி தேவைப்படும். இப்பிரதியெடுக்கும் நிகழ்வில்தான் மரபணு மாறுபாடு/குறைபாடு தோன்றி, திடீர்மாற்றம் (gene mutation), மற்றும் குரோமோசோம் பிறழ்வுகள் (chromosome aberrations) போன்ற பிழைகளை உருவாக்கி, மரபணுக் கோளாறு நோய்கள் உருவாகின்றன.

ஆதலால், மரபணுக் கோளாறுகள் (genetic disorder), ஸொமாட்டிக் செல் திடீர்மாற்றம், ஜெர்ம்லைன் செல் திடீர்மாற்றம் என்றும், மரபணுக் குறைபாடுகள், குரோமோசோம் நீக்கம், குரோமோசோம் நுண்நீக்கம் (micro deletion), கூடுதல் குரோமோசோம்கள் போன்ற விதவிதமான குறைபாடுகள், விதவிதமான நோய்களை உருவாக்குகின்றன. ஏதோ ஒரு கடவுளின் அருளால், இவ்வனைத்துக் குறைபாடுகளும், ஒரே மனிதனில் இதுவரை காணப்பட்டதில்லை. அல்லது இன்னும் அதுபோல் கண்டறியப்படவில்லை!.

ஆனால் இருவேறு விதமான ஸொமாடிக் செல்களில் (முடியிலும், இரத்தத்திலும்) வேறு வேறு வகையான திடீர்மாற்றங்கள் (பத்தி 4.1), ஒரு டிராவே சிண்ட்ரோம் நோயாளியில் நிருபிக்கப் பட்டுள்ளன (15).

மேலும் முறையே, மரபணுக்களில் / குரோமோசோம்களில் ஏற்படும் திடீர்மாற்றம் / குறைபாடு மட்டுமின்றி, மரபணுக்கள் பிரதியெடுப்பதற்கு உதவும் புரதங்களிலோ / நொதிகளிலோ ஒரு மரபணுவின் பண்பு வெளிப்படுவதற்கு உதவும் மரபணு ஊக்குவிப்பாளர் (ப்ரோமோட்டர் என்பது கூட ஒரு மரபணுவின் பாகம்தான்) போன்ற இடங்களில் கூட, சில மனிதர்களில் உருவாகும் திடீர்மாற்றமானது, அரிதான / அரிதினும் அரிதான மரபணு நோய்களை உருவாக்கி, கடும் துன்பங்களைக் கொணர்கின்றன. ஏனெனில், இத்தகைய திடீர்மாற்ற நோய்(கள்) உருவாக்கும் விளைவுகள், நோயாளிக்கும்/குடும்பத்திற்கும் மிக மிகக் கொடுமையானவை, பரம்பரையாகத் தோன்றவும், கடத்தப்படவும் வாய்ப்புள்ளவை. முன்னேறிய நாடுகளில் அட்டவணைப் படுத்தப்பட்டுள்ள மரபணு திடீர்மாற்ற நோய்கள் மட்டும் சுமார் எட்டாயிரம். சுமாராக, 7500 நோய்களுக்கு தற்பொழுது தீர்வில்லை. குரோமோசோம் குறைபாட்டு நோய்களுக்கெல்லாம் தீர்வு வர பல தாசாப்தங்களாகலாம்.

ஏறக்குறைய சரியாக, நோய்கண்டறிதல் (diagnosis) முறைப்படுத்தப்பட்டுள்ள நாடுகளிலேயே, நோயின் தன்மையைப் பொறுத்து, இத்தகைய கோளாறுகள் கண்டறியப்பட ஒரு சில வருடங்களாகலாம். இந்தியாவில், 5-7 வருடங்களில், கண்டறியப்பட வாய்ப்புள்ளது. ஒப்பீட்டளவில், குரோமோசோம் குறைபாட்டு நோய்களின் வெளிப்படையான அதிதீவிரமான பாதகங்களால், அறிகுறிகளால், அவை வேகமாக கண்டறியப்பட வாய்ப்புள்ளது.

2.1 எவ்வாறு ஆய்வக விலங்குகளில் மரபணு சிகிச்சை தொடங்கப்பட்டு, விளைவுகள் நிருபிக்கப்படும்?

முதலில் ஆராய்ச்சியாளர்கள் தமக்கு நன்கு பரிச்சயமுள்ள மரபணுக் கோளாறு நோய்க்கான மரபணு மருந்தினை உருவாக்க, அம்மரபணு திடீர்மாற்றத்துடன் கூடிய (ஆய்வக) விலங்கினை (உ.ம். எலி, ஸீப்ரா மீன்கள்) சில தொழில் நுட்ப உத்திகள் மூலம் (knockout, knock-in, deletion, insertion- CRISPR மூலம் இவை அனைத்தும் முடியும்) உருவாக்குவார்கள். அதற்கு மாற்றாக / இணையாக, அத்தகைய ஆராய்ச்சித் திட்டத்தின் நிதியையும், முதன்மை ஆராய்ச்சியளாரின் அனுபவத்தினையும் பொறுத்து, மேல்விவரிக்கப்பட்டது போல், அந்நோயால் பாதிக்கப்பட்டுள்ள நோயாளியிடமிருந்து பெறப்பட்ட சாதாரண செல்கள் (உ.ம். சிறுநீரில் காணப்பெறும் எபிதீலியல் செல்கள்) மூலம் தூண்டப்பட்ட ஸ்டெம்செல்கள் (iPC) உருவாக்கப்படும். அவை அந்நோயாளியில் காணப்படும், மரபணுக் குறைபாட்டினை கொண்டிருப்பது உறுதிசெய்யப்படும். தொடர்ந்து, ஒரு ஆர்கனாய்டாகவோ அல்லது ஒரு குறிப்பிட்ட மனிதத் திசுவாகவோ, மாற்றப்பட்டு, பலதரப்பட்ட மரபணு மருந்துகளால் சோதனை செய்யப்படும். எம்மாதிரியான மரபணு, இக்குறையை சரிசெய்யும் என்று கண்டறிவதுதான் இவ்வாராய்ச்சியில் நம்பமுடியாத அளவில் சவாலானது. தெய்வத்தின் பங்களிப்பினை கோருவது. [அறிவியல் ஆய்வில் விந்தைகளை எதிர்பார்க்கக்கூடாது, எதிர்பார்ப்பவன் எதையும் அடையமுடியாது. விந்தைகள் நிகழலாம், ஆனால் அது தற்செயல்தான். இங்கே தவத்துக்கு தெய்வம் வந்தாக வேண்டும் என்பதில்லை – நன்றி; திரு. ஜெயமோகன்]

அவ்வாறு கண்டறியப்பட்ட மரபணு திடீர்மாற்றத்தின் விளைவுகளை (மருத்துவ அறிகுறிகள் எனப்படும் Clinical Manifestations) குறைப்பது கண்காணிக்கப் படும். தொடர்ந்து அம்மரபணு மருந்தின் பாதுகாப்பினை உறுதிசெய்தல், வீரியத்தன்மை போன்ற அனைத்தும், சந்தேகத்திற்கிடமின்றி நிருபிக்கப்பட்டு, முடிவுகள் ஆராய்ச்சி கட்டுரையாக எழுதப்பட்ட பின், அது சகதுறை சார்ந்த ஆய்வாளர்களால் மதிப்பாய்வு செய்யப்பட்டு, ஏற்கப்பட்டால் ஆராய்ச்சி வெளியீடுகளுக்கான இதழ்களில் வெளியிடப்படும்.

அடுத்த (மூன்றாவது) கட்டத்திற்கு நோயாளிகளில் சோதனை (Clinical Trial) செய்ய நகரும். இந்தியாவில் ஒருவேளை அடுத்த கட்ட சோதனை நடந்தால் “வினவில்” ஒரு கட்டுரை கண்டிப்பாக உண்டு ☺.

3. கடவுளுடன் கபடி விளையாடுவது

சரி, மரபணுக்களை அடிப்படையாகக் கொண்ட மருந்துகளை உருவாக்க முடியும், அதனை ஆய்வங்களில் சோதனை செய்ய விலங்குகளை உருவாக்க / சோதனை செய்ய/ நிருபிக்க, என அனைத்து படிநிலைகளுக்கும், தரமான தொழில்நுட்பங்கள் இருக்கின்றது. ஆனாலும் ஏன் சுமாராக 7500க்கும் அதிகமான மரபணு திடீர்மாற்ற நோய்களுக்கு மருந்து உருவாக்குவது ஏன் கல்லெழும் விதை போல சவாலாகயிருக்கிறது? எத்தனை பூதம் கிளம்புவதற்காகக் காத்துள்ளதோ இந்தியா என்ற மரபணுக் கோளாறு சுரங்கத்தினைத் தோண்ட ஆரம்பிக்கும் பொழுது.

அதைப் புரிந்து கொள்ள மரபணு குறைபாட்டு / மாறுபாட்டு வகைகளையும், அதன் தன்மைகளையும் தெரிந்து கொள்ளவேண்டும். சில / பல நேரங்களில் ஒரே நோய்க்கு பல மரபணுக்களில் ஏற்படும் திடீர்மாற்றம் (non-mendelian inheritance) கூட காரணமாயிருக்கலாம். பல மனிதர்களில் உருவாகும் நோயின் பரந்த நோய்குறிகளையும் (spectrum of clinical manifestations) நாம் தெரிந்து கொள்ள வேண்டும்.

மேலும், பத்தி 2.1-ல் விளக்கப்பட்டுள்ள பெரும்பாலான தொழில்நுட்பங்கள் கடந்த பத்து-15 வருடங்களுக்குள் உருவாக்கப்பட்டவை, மெருகேற்றப்பட்டவை. அவற்றினை உருவாக்குவதற்கு, அதற்கு முன்பு சுமார் 30 வருட காலம் அடிப்படை அறிவியல் ஆராய்ச்சியில் வாழ்க்கையைத் தொலைக்க ☺ பணமும், மனமும் கொண்ட நல்லுள்ளங்கள் தேவைப்பட்டிருக்கின்றன. அடிப்படை அறிவியல் ஆராய்ச்சிகள்தான் தொழில்நுட்பத்திற்கும், முன்னேற்றத்திற்குமான அஸ்திவாரம்; இப்பொழுது புரிந்திருக்கும், இந்தியாவில் ஏன் இது போல் ஒரு புரட்டிப்போடும், புதுமையான தொழில்நுட்பம் கூட உருவாகவில்லையென்று. இங்கு அடிப்படை அறிவியல் ஆராய்ச்சிக்கு நிதி கொடுங்கள் என்று கேட்பது, ஒட்டகப் பாலில் டீ போடுங்க – என்று நாம் கேட்பது போல் பார்க்கப்படும். ☺.

3.1 மரபணுத் திடீர்மாற்ற நோய்கள்

மனித உடல் பலதரப்பட்ட உறுப்புகளால், அதன் அடிப்படையான திசுக்களால் ஆனது. ஒவ்வொரு திசுக்களின் அடிப்படை அலகு என்பது செல். காதல் அணுக்கள் என்றெல்லாம் ஒன்றும் இல்லை. ஒவ்வொரு செல்லினுள் டீஆக்சி ரைபோ நியூக்ளியோடைடுகள் என்றழைக்கப்படும் மரபணுக்கள் (gene) நாற்பத்தி ஆறு குரோமோசோம்களில் வரிசையாக அடுக்கப்பட்டுள்ளன. மனிதரின் ஒவ்வொரு செல்களினுள்ளும் மரபணுக்கள் (டீஆக்ஸி ரைபோநியூக்ளியைக் அமிலங்கள்) உள்ளன. இதற்குச் சில விதிவிலக்குகள் உண்டு.

இந்த மரபணுக்களின் வரிசையான கட்டமைப்புக்கள் தான் மனிதனை மனிதனாக வைத்திருக்கின்றன. தலா ஒரு பிரதி குரோமோசோம், முறையே அம்மா, அப்பாவிடமிருந்து ஒவ்வோருவருக்கும் கிடைப்பதைக் கொண்டு, தோற்றம், குணாதிசயங்கள், பண்புநலன்கள் நிர்ணயிக்கப்படுகின்றன.

சூழல் மற்றும் வாய்ப்புகள் சார்ந்து, குணத்திலும், பண்புகளிலும் ஏற்படும் மாறுபாடுகளுக்கும், எபிஜெனிடிக்ஸ் என்ற மரபணுக் காரணிகளில் (உ.ம். microRNA, long non-coding RNA, circular RNA, methylation of DNA பொருத்தமான அளவில் மூளை நரம்புகளில் உருவாகும் AMPA-, NMDA-வகையான ஏற்பிகளில் [receptors]) ஏற்படும் மாற்றங்கள்தான் காரணமென்று கருத்துகள் நிருபணமாகி வருகின்றன.

ஆனாலும் இந்த வகையான RNA-களுக்கும் அடிப்படை கூட அதற்கு இணையான (complementary DNA) மரபணுதான். இது பற்றி மற்றொரு சமயத்தில் பார்ப்போம். சூழல், வாய்ப்புகள் சார்ந்து புத்திசாலித்தனத்தைக் கூட்டுவதை நிருபிக்க, இந்திய அரசாங்கத்திடம் நிதிகேட்டால், இன்றைய நிலைமைக்கு, பணி இடைநீக்கம் செய்யப்பட வாய்ப்புகளுண்டு ☺.

டீஆக்ஸீ ரைபொ ந்யூக்ளியைக் ஆஸிட் (DNA) என்பது ஓர் இரசாயனக் கலவை ஆகும். டிஎன்ஏ மூலக்கூறுகள் இரண்டு முறுக்கு, ஜோடி இழைகளால் ஆனவை, பெரும்பாலும் இரட்டைப் பின்னல் (ஹீலிக்ஸ்) எனக் குறிப்பிடப்படுகிறது. அதாவது, மனித உடலுக்குத் தேவையான ஒரு புரதத்தினை உருவாக்கும் ஒரு மரபணு என்பது இரு பிரதி இருக்கும் (ஹெடெரோஸைகஸ் -heterozygous). உ.ம். ஆக்டின் என்ற ஒரு புரதம் அனைத்து தசைகளுக்கும் தேவைப்படும். இதை உருவாக்கும் ஒரு குறிப்பிட்ட மரபணுவின் இரு பிரதிகள் ஒவ்வொரு செல்லினுள்ளும் காணப்படும். ஒவ்வொரு மரபணு இழையும் நியூக்ளியோடைட் தளங்கள் எனப்படும் நான்கு இரசாயன அலகுகளால் ஆனது, அவற்றில், அடினீன் (A), தைமீன் (T), குவானீன் (G) மற்றும் சைட்டோஸீன் (C) ஆகியவை அடிப்படைகள். ஒரு மரபணுப் பிரதியின் A-என்பது, இரட்டைப் பின்னலை உருவாக்க, எதிர் இழையின் T உடன் இணையவேண்டும்; ஒரு C எப்பொழுதும் G உடன் மட்டுமே இணைகின்றது (base pair). திடீர்மாற்றம் இந்த சரியான ஜோடி இணைப்பைத்தான் மாற்றிவிடுகின்றது. ஆதலால், அக்குறிப்பிட்ட மரபணு உருவாக்கும் புரதம் அதன் கட்டமைப்பினை இழந்து அதன் வேலையைச் சரியாகச் செய்யமுடியாமல் போகுமேயானால், அந்நிலையானது நோயை உருவாக்கும்.

ACTB (ஆக்டின்–பீட்டா) என்பது மேலே விவரிக்கப்பட்டுள்ள ஆக்டின் என்ற புரதத்தினை உருவாக்கும் ஒரு பொதுவான மரபணு. அது ஏன் பொதுவானது?

ஆறு விதமான அளவில், வெவ்வேறு ஆக்டின்களை (வேறு வேறு திசுக்களில், சமயங்களில்) இது உருவா(க்)க வேண்டியுள்ளது. இம்மரபணுக்கள் முறையே, குரோமோசோம்கள் 1-9-வரை விரவியுள்ளன. ஒவ்வொரு குரோமோசோம்களின் இடத்தைப் பொறுத்து அம்மரபணுவின் அளவு மாறுபடும் (Chr 7: 5.53 – 5.56 Mb Chr 5: 142.9 – 142.91 Mb) செல்லானது, அதன் தேவைக்கேற்ப, நேரத்திற்கேற்ப தேவையான அளவு ஆக்டினை, தேவையான திசுக்களில் / நேரங்களில் உற்பத்தி செய்யும் (உ.ம். சமையறையில் சூடுபட்டுக் கொண்ட தசையை சரிசெய்ய கூடுதல் ஆக்டின் தேவைப்படலாம்).

தற்பொழுது, ஏதாவதொரு ஆக்டின் மரபணு, திடீர்மாற்றமடையும் பொழுது, மரபணுக் கோளாறு நோயை உருவாக்கும். அவைகளாவன, Dystonia, Juvenile-Onset, Baraitser-Winter Syndrome 1, Baraitser-winter cerebrofrontofacial syndrome, Becker Nevus Syndrome, Alacrima, Achalasia, and Mental Retardation Syndrome. ஒர் சிறிய பிரச்சனை எங்கு ஆரம்பிக்குமென்றால், ஆக்டின்–காமா-1 (ACTG1) என்ற மற்றொரு விதமான ஆக்டின் மரபணுவில் திடீர்மாற்றம் இருந்தாலும் Baraitser-Winter syndrome-நோய் வரும்.

4 மரபணுவில் ஏன் திடீர் மாற்றம் ஏற்படுகிறது?

மனிதனின், ஒவ்வொரு செல்லினுள்ளும் ஏறக்குறைய 330 பில்லியன் நியூக்ளியோடைடுகள் (base pair) இரு பிரதி DNA-சுருள்களாக உள்ளன, மொத்தமாக ஜீனோம் என்றழைக்கப்படுகிறது. 1000bp-என்பது ஒரு 1kb, 1000 kb=1Mb, எனில், எவ்வளவு பெரியது என்று கற்பனை செய்யலாம். இதில் சுமாராக இரண்டு சதவிகிதம் (சுமாராக 20,000 மரபணுக்கள்) மட்டுமே பலதரப்பட்ட புரதங்களை உருவாக்குகிறது. மற்றவை, தேவையற்ற ஜங்க் DNA, என்று கருதப்பட்டது/கருதப்பட்டுக் கொண்டிருக்கின்றன. இந்த 2% மரபணுக்களில் ஏற்படும் திடீர்மாற்றத்தினால்தான் ஏறக்குறைய 75% மரபணுக் கோளாறு நோய்கள் உருவாகின்றன.

ஆனாலும், கடந்த 10 ஆண்டுகளில், மரபணு பகுப்பாய்வு தொழில்நுட்ப ஏற்றங்களானது, மீதமுள்ள 98% மரபணுக்களும் வீணானது அல்ல என்பதற்கு ஆதாரங்களை கொண்டுவந்து கொட்டிக் கொண்டிருக்கின்றன. உ.ம். சிறிய பல ரைபோநியூக்ளிக் அமில மரபணுக்களை (miRNA, lncRNA, cRNA, நெறியாளர்கள்), ஜீனோமின் மற்ற மரபணுக்களால் உருவாக்கப்படுகின்றன. இந்நெறியாள மரபணுக்கள், ஜீனோமிலுள்ள மற்றொரு மரபணுவின் பண்பு வெளிப்படுதலை (புரத உருவாக்கம்), கட்டுப்படுத்தி, நெறிமுறைப்படுத்துகிறது.

சில நேரங்களில், புரதங்களை வெளிப்படுத்தாத மரபணுவின் பாகங்களில் (உ.ம். Exon, splicing site, ப்ரொமோட்டார்) எல்லாம் திடீர்மாற்றம் உருவாகி, மரபணுக் கோளாறுகளை உருவாக்குகின்றது. உ.ம். Autosomal dominant congenital cataract (MIP; c.606+1G>A), Neurofibromatosis type 1 (NF1; c.1845+1G>A), Ehlers-Danlos syndrome (COL5A2; c.925-2A>G), Becker muscular dystrophy (DMD; c.3432+1G>A), Androgen insensitivity syndrome (ARc. 2450-118A>G), Duchenne muscular dystrophy (DMD; c.6614+1G>A), போன்ற நோய்கள். அடைப்புகுறிப்புக்குள் உள்ளவை அந்நோய்க்கான மரபணுவின் பெயர்கள் மற்றும், உதாரணமாக; A-இருக்கவேண்டிய மரபணு சங்கிலியில் G-, திடீர்மாற்றம் மூலம் மாறியுள்ளதனையும், அதன் வரிசை எண்ணையும் காட்டுகின்றது.

மேலும், செல்லினுள் மரபணுக்களை வரிசைப்படி, பிரதியெடுத்தல் (replication), மரபணுக்கள் மூலமாக செல்களுக்கு தேவையான அத்தியாவசிய புரதங்களை படியெடுத்தல் (ட்ரான்ஸ்கிரிப்ஷன்) மூலம் உருவாக்குதல் என்பது, செல்லின் வாழ்நாள் முழுவதும் சீராக செயல்பட வேண்டி, சரியான அளவில், நெறிமுறைப்படுத்தப்பட்ட, சிக்கலான பணியாகும். சிலநேரங்களில், இத்தொடர் நிகழ்வுகளில், ஏதாவது (இயற்கையான அல்லது செயற்கையான) காரணங்களால் தவறு/தொய்வு ஏற்படும் பொழுது மரபணு பிரதியெடுத்தலில் சிக்கல்கள் ஏற்பட்டு, (உ.ம். A-விற்கு பதில் T) ஜீன் வரிசை மாறுபட்டு, அதனால் உருவாகும் புரதம், முற்றிலுமோ / பகுதியாகவோ செயலிழந்து, மரபணுக் கோளாறுகளை உருவாக்குகிறது. இத்தகைய திடீர்மாற்றம் வந்தால், செல்லானது அதனை சரிசெய்யவும் கூட சில நொதிகளை (Proof reading enzymes) வைத்திருக்கும். ஆனால், அந்நொதியை உருவாக்கும் மரபணு கூட சிலநேரங்களில் பழுதுபட்டிருக்கும், அல்லது அவை நன்றாகவேயிருந்தாலும், சில அடையாளம் காணப்பெறாத காரணங்களால் மரபணு திடீர்மாற்றம் கண்டுகொள்ளாமல் விடப்பட்டு, நோய் உருவாகின்றது.

இயற்கை / செயற்கைக் கதிரியங்கள், சில உணவுகளில் இடப்பெறும் இராசயனங்கள், தாலேட் பாலிமார்கள் (Phthalate polymers), தார், ஆஸ்பெஸ்டஸ், கர்ப்பகாலத்தில் (உடற்குறைபாட்டிற்கு) எடுக்கப்படும் சில மருந்துகள் (Valproic acid for epilepsy) போன்ற வேதிப்பொருட்கள், திடீர்மாற்றத்தை உருவாக்கும். வரையறுக்கப்பட்ட, நிரூபிக்கப்பட்ட காரணங்கள் / காரணிகள் தொடர்ந்து அட்டவணைப் படுத்தப்படுகின்றன. இத்தகைய திடீர்மாற்றங்கள், ஜெர்ம்லைன் ஸ்டெம் செல்களில் தோன்றினால், உடலின் அனைத்து செல்களிலும், அத்திடீர்மாற்றம் இருந்துகொண்டு, பெரிய பாதிப்பைக் கொடுக்கும். ஆனால், சிலநேரங்களில், ஸொமாட்டிக் செல்களில் (உ.ம். வளர்ந்தவர்களின் உடலிலுள்ள செல்களில்) ஏற்படும் திடீர்மாற்றம், பெரிதாக ஒன்றும் பாதிப்பை ஏற்படுத்தாது அல்லது பாதிப்பு குறைவாக இருக்கும் (விதிவிலக்குகள் உண்டு). ஆனாலும், இந்நிலை பாதிக்கப்படும் ஆளையும், அம்மரபணுவையும் பொறுத்தது.

ஒரே மாதிரியான மரபணுக் கோளாறால் பாதிக்கப்பட்டுள்ள இருவருக்கும் ஒரே மாதிரியான பாதிப்புக்களோ, அறிகுறிகளோ மற்றும் நோய்த் தீவிரமோ இருக்கவேண்டுமென்ற அவசியமில்லை. சூழலையும், எபிஜெனிடிக் காரணிகளையும் பொறுத்து வேறுபாடுகள் இருக்கும். சில மரபணுக் கோளாறுகளில், வயது கூடிக்கொண்டுவரும் பொழுது மட்டுமே பாதிப்பு தீவிரமாகும் (உ.ம். Huntington’s disease). ஆனாலும், திடீர்மாற்றங்கள்தான், சூழலுக்கேற்ப மாறவேண்டிய தகவமைப்பினை உறுதிசெய்து, உயிர்களைப் பரிணாம வளர்ச்சியில் முன்னோக்கிச் செலுத்துகின்றன.

ஆதலால், செல்லுக்குள் ஏற்படும் ‘நேர்மறை தேர்விற்கான’ (positive selection) திடீர்மாற்றத்தினைத் தவிர்க்க இயலாது. மேலும், எக்காரணமும் இல்லாமல் (அல்லது இதுவரை அறியப்படாமல்), ஒரு நோயாளியிடம் கண்டறியப்படும் திடீர்மாற்றம் இருவகைப்படும்.

1. தன்னிச்சையானதென்று (spontaneous) காணப்படுவது- இந்த மாற்றம் பெரும்பாலும் இது அந்நோயாளின் பெற்றோரிடமிருந்து வந்திருக்காது, அடுத்த தலைமுறைக்கு பரவும் வாய்ப்பு குறைவு)

2. பெற்றோரிடமிருந்து (சில பெற்றோரிடம் ஒடுங்குபண்புடைய, நோயின் பாதிப்பு வெளிப்படாத, திடீர்மாற்றம் இருக்கும்) வந்திருக்கும். இது மரபு வழி மரபணுக் கோளாறு என்றழைக்கப் படுகின்றது.

மொத்ததில், திடீர்மாற்றம் என்பது கவிதையும், தமிழர்களும் போல. ஊழினைப் (?) பொறுத்தது. சில நேரம் நல்ல கவிதைகளும் கிடைக்கும்.

2016-ல், மரபணு படியெடுத்தல் மற்றும் பிரதியெடுத்தல் போன்ற நிகழ்வுகளில் கலந்துகொள்ளும் புரதங்களும், அந்த நேனோ இயந்திரங்களும், செல்லுக்குள் நேரிடையாக மோதிக்கொள்வதால், பாக்டீரியாக்களில் திடீர்மாற்றம் உண்டாவது நிருபிக்கப்பட்டுள்ளது. மனிதர்களில் நிருபித்து, அதைத் தடுப்பதற்கு வெள்ளைக்காரர்களுக்கு, மதுரை மொட்டைகோபுரம் முனியாண்டி துணையிருக்கணும்.

இதுபோல் அடிப்படை ஆராய்ச்சிக்கு நிதிகேட்டு, இந்தியாவில் ‘மணந்தால் மகாதேவி, இல்லையேல் மரணதேவி’ என்று எழுச்சியுடன் எழுதப்பெறும் ஆராய்ச்சித் திட்டங்கள், ஆண்ட்ரோபாஸ் ஆன தாத்தாக்கள் கமிட்டியால், ‘அதான் எனக்கு தெரியுமே’ ‘அதான் எனக்கு தெரியுமே’, என்றும், எங்கள் முன்னோர்கள் செய்யாதவற்றையா நீ செய்யப்போகின்றாய்’ என்றும் பெரும்பாலும் நிராகரிக்கப்படும். தெரியாமல், எப்பொழுதாவது, திட்டவிவரங்களை, நிபுணர்குழுவிற்கு விளக்க வருமாறு டெல்லிக்கு அழைக்கப்பட்டு (பெருந்தொற்றுக்கு முன்பு), நீங்கள் ஹிட்லர் போல் உரையாற்றிக் கொண்டிருக்கும் பொழுது, ‘பாடும்; பாடித் தொலையும்’ என்று 23-ம் புலிகேசி போல் அமர்ந்திருப்பார்கள் (விதிவிலக்குகள் உண்டு ☺). பயணப்படி கொடுத்து, இனிமே டீ, பிஸ்கெட்டுக்கு வராதே என்று விரட்டியடிப்பார்கள் (நன்றி: அமரர் சுஜாதா).

4.1 திடீர்மாற்றத்தின் வகைப்பாடுகள் மற்றும் வகைகள்

இருபிரதி மரபணுக்களில், ஒரு பிரதியில் மட்டும் ஏற்படும் திடீர்மாற்றம் ஹோமோஸைகஸ் என்றும் (haploinsufficiency), இருபிரதிகளிலும் இருப்பது ஹெட்டெரோஸைகஸ் திடீர்மாற்றம் என்றும் வகைப்படுத்தப்பட்டுள்ளது. ஒப்பீட்டளவில், ஹோமோஸைகஸ் மரபணுக் கோளாறுகள், குறைவான பாதிப்பினை கொடுப்பதற்கு வாய்ப்பிருக்கிறது (விதிவிலக்குகளுண்டு). ஆனாலும் அதுவே நோயாளிகளுக்குத் தாங்கமுடியாத அளவில் இருக்கும். (திறமையற்ற முட்டாளும், கேடுகெட்ட அடிமுட்டாளும் [heterozygous; complementary base pair] ஒரு நாட்டின் உயர் அலுவலகத்தில், இரட்டைப்பிணைப்பாக வேலை பார்த்தால், விளைவுகள் என்ன என்ற, ஒரு நடப்பு அரசியல் உதாரணம் இதற்கு இருக்கிறது. ஆனால் அது நமக்கு தேவையில்லை) வேறு உ.ம்.பார்க்கலாம்- தலைப்பில் சொல்லப்பட்டுள்ள DEE-என்ற பரந்த மரபணுக் கோளாறு என்பது (spectrum disorder), சோடியம் சேனல் 1-ஆல்ஃபா புரதத்தின் (பார்க்க -கட்டம் 3) இரு மரபணுப் பிரதிகளிலும் ஏற்படும் திடீர்மாற்றத்தினால் உருவாகும் பொழுது, ஒருநாளைக்கு 10-20 முறை வலிப்பு வரலாம், மனப்பிறழ்வுகள் இருக்கலாம், கவனக்குறைவு கோளாறு (ஹைபராக்டிவ்), வளர்ச்சிக் குறைபாடு போன்றவை கூடுதலாக. ஒரு பிரதி மரபணு மட்டும் திடீர்மாற்றம் அடைந்திருக்கும் பட்சத்தில் இதில் ஏதாவது ஒன்றிரண்டு அறிகுறிகள் மட்டும் இருக்கலாம் (விதிவிலக்குகளுண்டு). அந்த மரபணுவின் (6030bp) ஏறக்குறைய அனைத்து இடங்களிலும் திடீர்மாற்றம் (அதுவும் விதவிதமான வகைகளில், படம் 2) நிருபிக்கப்பட்டுள்ளது.

அதனாலே, ஒவ்வொரு நோயாளிகளும், ஒவ்வொரு விதமான அறிகுறிகளை கொண்டுள்ளார்கள், பொதுவான அறிகுறி என்பது, கட்டுப்படுத்த முடியாத வலிப்பு. சோடியம் சேனல்-1 ஆல்ஃபா, சோடியம் சேனல்-2 ஆல்ஃபா, சோடியம் சேனல்-5 ஆல்ஃபா, சோடியம் சேனல்-8 ஆல்ஃபா போன்ற மரபணுக்களில் ஏற்படும் திடீர்மாற்றங்களும், வலிப்பு, மற்றும் இன்ன பிற நோய்களையும் கொண்டுவரும். சோடியம் சேனல்-5-ஆல்ஃபாவில் ஏறபடும் திடீர்மாற்றம், இதயத்தின் சோடியம் சேனல்களை பாதித்து, திடீர் மரணத்தைக் கொண்டுவரும்.

கூடுதலாக, இத்திடீர்மாற்றங்கள் பலவகைப்படுகின்றன, அவை, அட்டவணை 1-ல் விளக்கப்பட்டுள்ளன. ஒரு மரபணுவின், ஒரு இடத்தில், ஒரு நியூக்ளியோடைடில் ஏற்படும் திடீர்மாற்றம் சில நேரங்களில் முழுவதும் திரிபடைந்த, வேலை செய்யாத புரதத்தைக் கொடுத்தால் அது nonsense திடீர்மாற்றமென்றும், வடிவ மாறுபாடடைந்த, ஆனால் வேலையைத் தவறாகச் செய்கின்ற புரதத்தைக் கொடுத்தால், அது மிஸ்சென்ஸ் திடீர்மாற்றமென்றும் சொல்லப்படுகின்றது [3].

அட்டவணை 1: திடீர்மாற்றத்தின் வகைகள் மற்றும் வகைப்பாடுகள்

வகைப்பாடுகள்	வகைகள்	விளக்கம்	நோய்கள்
ஒற்றை புள்ளி மாறுபாடு (point mutation)	மாற்றப்பட்டது	G-க்கு பதில் C	சிக்கில்செல் அனிமியா
	செருகுதல்	புதியதாக ஒரு G	பீட்டா-தலசீமியா
	நீக்குதல்	வரிசையில் ஒரு C-நீக்கப்படுவது	சிஸ்டிக் ஃபைப்ரோஸிஸ்
குரோமோசோம்கள்  எண்ணிக்கையில் மாற்றம்	தலைகீழாவது	ஒரு சிறியபகுதி மட்டும் தலைகீழாக பொருந்தியிருப்பது	Opitz-Kaveggia சிண்ட்ரோம்
	நீக்கப்பெற்றது	சிறிய/பெரிய பகுதிகளை காணவில்லை	Cri-du chat syndrome
	கூடுதல் பிரதி	ஏதோ ஒரு குரோமோசோம் கூடுதலாக	சிலவிதமான புற்றுநோய்கள்
	இடம்மாறி இருப்பது	ஒரு குரோமோசோமின் பகுதி, மற்றொன்றுடன் இணைந்திருப்பது	ஒருவிதமான இரத்தப் புற்றுநோய்
நகல் எண் மாறுபாடு (copy number variation)	மரபணு பெருக்கம்	சில மரபணுக்களின் நகல் மட்டும் கூடுதல்	சில மார்பகப் புற்றுநோய்
	மூன்று மூன்றாக விரிவடைந்து கொண்டே செல்லும் நியுக்ளியோடைடுகள்	சாதாரண மூண்று நியுக்ளியோடைடுகளின் விரிவடைந்து கொண்டே சென்று தொடராயிருப்பது	ஃப்ரஜைல்-X Huntington’s syndrome

சுருக்கமாக, மரபணு திடீர்மாற்றமென்பது பொதுவாக மரபணுக் கோளாறுகளைக் கொடுக்கின்றது. இத்திடீர்மாற்றங்களின் பலதரப்பட்ட வகைகளாலும், ஜீனோமில் அதன் இடம் சார்ந்தும், அம்மரபணு உருவாக்கும் புரதத்தின் முக்கியத்துவத்தைப் பொறுத்தும், அப்புரதம் தேவைப்படும் திசுக்களை பொறுத்தும், நோயின் தீவிரம் கூடுதலாகவோ / குறைவாகவோ இருக்கின்றது.

5 மரபணு மருந்துகள்

ஒரு ஹெட்டெரோசைகஸ் திடீர்மாற்றம் காரணமாக, தேவையான அளவுகளில் சோடியம் சேனல்-1 ஆல்ஃபா புரதமானது செல்லிற்கு கிடைக்காத பட்சத்தில், (உ.ம். மூளை) செல்களினுள்ளிருந்து வெளியேற்றப்பட / உள்வாங்க வேண்டிய சோடியம் அணுக்களின் சமநிலை பாதிக்கப்பட்டு, மூளைநரம்புகளின் மின்னூட்டத் தொடர், பாதிக்கப்படும் நேரங்களில், அது வலிப்பாக மாறுகிறது. உதாரணமாக, இதைச் சரிசெய்ய, திடீர்மாற்றத்தால், படியெடுக்கப்படாத ஒரு பிரதி மரபணுவை அப்படியே விட்டுவிட்டு, சரியாக இருக்கும் மற்றொரு பிரதியை, அதிகப்படியாக படியெடுக்கச்செய்து, மின்னூட்ட சமநிலை குலைவைச் சரிசெய்யமுடியும். எவ்வாறென்றால், அக்குறிப்பிட்ட மரபணுவை (SCN1A) மட்டும் கூடுதலாகப் படியெடுக்கச் செய்யும் ஊக்குவிப்பாளார் மரபணுவை (அல்லது) மற்றொரு miRNA-வை உருவாக்கி, மூளை நரம்பு செல்களுக்குள் அனுப்புவதன் மூலம். இவ்வழி ஒரு உதாரணம் மட்டுமே. இது முதலில், ஆய்வக விலங்குகளில் நிருபிக்கப்பட வேண்டும். இம்மரபணுவை உட்செலுத்துவது மற்றொரு சவால்.

இதுபோல, DEE-க்கு என்னென்ன மருந்துகள் உருவாக்கப்பட்டுள்ளன, அவை எவ்வாறு உடலுக்குள் செலுத்தப்படுகின்றன?. அவை எவ்வாறு பயனை கொடுக்கின்றன?, போன்ற விவரங்களை பாகம்-2-ல் பார்க்கலாம்.

இத்தகைய தீவிர ஆராய்ச்சிகள் நடந்து கொண்டிருப்பது ஒரு சில பணக்கார நாடுகளிளென்றாலும், இத்தகைய ஆராய்ச்சிக் குழுக்களில் பெரும்பாலும், மேலும் சில (வளர்ந்த) நாடுகளின் ஒத்த சிந்தனையுள்ள வேறு வேறு ஆராய்ச்சி குழுக்கள் இணைந்து கொள்வார்கள். அப்பொழுதுதான், இதன் சவால்களையும், காலத்தையும் நிர்வகிக்க முடியும். ஒரு மரபணுவின் திடீர்மாற்ற விளைவுகளை ஆராய, சரிசெய்ய ஒரு ஆராய்ச்சி குழுத் தலைவர், அவரின் வாழ்நாளைச் செலவிட வேண்டியிருக்கலாம்.

அவ்வாறுதான், புளியங்குடி (திருநெல்வேலி மாவட்டம்), ஒரு குறிப்பிட்ட சமுகத்தினை சேர்ந்த, சுமார் 102, நபர்கள் Autosomal Dominant Cortical Tremor, Myoclonus and Epilepsy, என்று சொல்லப்படும் அரிதான வலிப்பு நோயினால் பாதிக்கப்பட்டுள்ளது கண்டறியப் பட்டுள்ளது. திருநெல்வேலி மருத்துவகல்லூரியின் மருத்துவர் இராதா ம. அவர்களின் குழுவும், IGIB-யைச் சேர்ந்த ஸ்ரீதர் அவர்களின் குழுவும் இணைந்ததால், கிடைத்த விளைவு. இனிமேல்தான் தீர்வுகளைத் தேடவேண்டும்.

குறைந்தபட்சம், நாம், இப்பொழுதுதான் மரபணு குறைபாடுகளை பற்றி பேசத்தொடங்கியிருக்கிறோம், (சிறிய அளவில் கணக்குவைக்கவும் கூட), IGIB-ன் ஸ்ரீதர் சி, வினோத் மற்றும் சிவப்ரகாஷ் ரா போன்ற அவரின் நண்பர்களோடு, இந்தியாவின் ஜீனோமிக்‌ஸ் கூட்டமைப்பினை உருவாக்கி, சில அடிகள் எடுத்துவைத்துள்ளார்.

இத்தகைய மருந்தற்ற விதவிதமான நோய்களுக்கு மருந்துகள் (அமெரிக்காவிலே) வரத் தொடங்குவதற்கு ஏன் இத்தனை காலமாயிற்று?

ஏனெனில், கடந்த பத்து வருடங்களில்தான் மரபணு பகுப்பாய்வு இயந்திரங்கள் கிட்டியிருக்கின்றன, உயிர்தகவல் தொழில்நுட்ப வல்லுநர்களும் அத்துறையில் உச்சம் (?) பெற்றிருக்கிறார்கள். மேலும் யூரோப்பும், அமெரிக்காவும் இத்துறையில் உச்சமடையக் காத்திருக்கவேண்டியதுதான். இத்தகைய ஆராய்ச்சிகளிலுள்ள தவிர்க்கமுடியாத சவால்கள், அதனூடாகச் செல்லும் மன உறுதியுடன் கூடிய உற்சாகம், தர்க்க அறிவு, அடிப்படை உள்ளுணர்வு, தன்முனைப்பு, சிறிது அதிர்ஷ்டம், வெற்றி வெறி – அனைத்தும் தேவை.

தற்போதைக்கு, அரிதான மரபணுக் கோளாறுடையவர்கள் என்னதான் செய்வது?

சுஜாதா எழுதிய நகரம் கதையில், மெனிஞ்ஜைடிஸ் என்ற வார்த்தையை நீக்கிவிட்டு, Autosomal Dominant Cortical Tremor என்பதைப் போட்டுவிட்டு, மதுரைக்கு பக்கத்திலிருக்கும் மடப்புரம் கோவிலுக்கோ/பாண்டி கோவிலுக்கோ சென்றால், சுமார் பத்து வருடங்கள் வீட்டில் வைத்து பூசிக் கொள்வதற்கு ஏற்றாற்போல் ‘தின்னுரு’ தருவார்கள். அதற்குள், அந்நோயினால் பாதிக்கப்பெற்றவர்களால் உருவாக்கப்பட்டிருக்கும் ஃபவுண்டேஷன், நிதி கொடுத்து (உ.ம். DSF USA, Epilepsy Foundation USA, CURE USA) ஒரு வெள்ளைகாரரோ(ரி)/தனியார் மருந்து நிறுவனங்கள் (stoke therapeutics, Bluerock, USA, Novartis, Sarepta) மருந்தை உருவாக்குவார்கள்.

பின்குறிப்பு: இங்கு சுட்டிக்காட்டப்பட்டவை, யாரையும் குறைத்து மதிப்பிடவோ, கேலி பேசவோ வலிந்து திணிக்கப் பெற்றவையல்ல. யாருக்காவது அவ்வாறு தோன்றுமானால், அவர்களைப் பசித்த புலி தின்னட்டும்! (நன்றி: எழுத்தாளர் சுஜாதா). நாம் எங்கே நின்று கொண்டிருக்கிறோம் என்பதை, மிகுந்த வலியோடும், ஆழ்ந்த வேதனையுடனும், கடும் கோபத்துடனும் ஏறக்குறைய சமநிலையுடன் எங்கேயாவது சுட்டி, முறையீடு செய்துவைத்தால், ஏதாவது சில காதுகள் கேட்க வாய்ப்புள்ளது என்பதற்காக மட்டுமே எழுதப்பட்டுள்ளது. அதெல்லாம் தேவையில்லை என நினைப்பவர்கள், முறையே நரம்பியல் >>> புற்றுநோய் > இதயம், போன்றவை சார்ந்த மரபணு திடீர்மாற்ற நோயாளிகளின் வீடுகளுக்கு சென்று ஒரு வாரம் தங்கிவந்தால், புரிந்துகொள்ள ஏதுவாகும்.

பின்குறிப்புகள்

மரபணு திருத்தங்களும் மனமாற்றங்களும்

[2] ஓடொஹாரா ஸிண்ட்ரோம் = Ohtahara syndrome

வெஸ்ட் ஸிண்ட்ரோம் = West syndrome

ட்ராவெ ஸிண்ட்ரோம் = Dravet syndrome

லெனக்ஸ்-காஸ்டோ ஸிண்ட்ரோம்= Lennox-Gastaut Syndrome

[3] பார்க்க: https://www.genome.gov/genetics-glossary/Missense-Mutation

References

1. https://www.nature.com/scitable/content/embryonic-and-somatic-stem-cells-as-a-58394/
2. Stem Cell Res Ther (2019) 68: 8.
3. Frontiers in Medicine (2021) 8: 1-7.
4. J Appl Genet. (2018) 59: 253–268.
5. https://www.nature.com/scitable/topicpage/genetic-mutation-441/#
6. Genom. Med. (2019) 4: 31. https://doi.org/10.1038/s41525-019-0106-7
7. Journal of Medical Genetics (2009) 46:183-191.
8. Journal of Human Genetics (2013) 58: 573–580.
9. Brain Communications (2021) 3, fcaa214, https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaa214
10. Molecular Neurobiology (2021) 58: 5303-5311.
11. Genes & Diseases (2021) 8: 629-639.
12. NEJM (2021) 385: 1868-80.
13. Brain (2021) Assessing the landscape of STXBP1-related disorders in 534 individuals, in Press
14. Nature Rev. Mol Cell Biology (2020) 21: 571-585
15. Neurol Genet. (2019) 5: e333
16. Nature (2016) 535: 178–181
17. Nature Communications (2022) 13: 161 ​https://doi.org/10.1038/s41467-021-27837-w
18. https://www.jeyamohan.in/130637/